1 概述
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》（2010年修訂版）自2011年3月開(kāi)始實(shí)施以來(lái)，對中國制藥行業(yè)，尤其是對無(wú)菌制藥企業(yè)，產(chǎn)生了明顯影響。不管是從條文的完備詳細方面，還是從對技術(shù)問(wèn)題要求深刻方面，新版GMP對于中國制藥行業(yè)的要求都是很高的。在無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中，人員是對藥品質(zhì)量的最大潛在污染源，因此，如何有效控制人員的污染風(fēng)險，便是無(wú)菌制藥企業(yè)必須面臨的問(wèn)題。人員更衣程序的科學(xué)設計和嚴格執行，是控制人員污染的主要手段。本文匯總分析國內外關(guān)于人員污染控制的法規和文獻，對這個(gè)問(wèn)題進(jìn)行系統研究，希望為中國無(wú)菌制藥企業(yè)提供借鑒和幫助。
在各類(lèi)藥品生產(chǎn)過(guò)程中，采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)的藥品，人員對于無(wú)菌工藝的影響，對于產(chǎn)品質(zhì)量的影響最為關(guān)鍵。因此，對于從事無(wú)菌工藝的人員的更衣程序確認，就成為無(wú)菌藥品生產(chǎn)的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。本文主要討論進(jìn)入A/B級區域的人員更衣問(wèn)題。
2 人員對藥品生產(chǎn)的潛在污染
眾所周知，在無(wú)菌藥品生產(chǎn)的各個(gè)要素中，人員是最大的污染源。因為人是最活躍的因素，而且不能實(shí)施機械的滅菌和消毒措施，因此，對人員污染的控制，成為無(wú)菌制藥行業(yè)的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。表1列出了一些數據，說(shuō)明人員對藥品生產(chǎn)帶來(lái)的潛在風(fēng)險。
3 各國GMP對無(wú)菌生產(chǎn)潔凈區人員凈化的要求
關(guān)于無(wú)菌藥品，有兩種生產(chǎn)工藝用于無(wú)菌藥品的生產(chǎn)，一種是滅菌工藝，一種是無(wú)菌工藝。不管制藥企業(yè)采用滅菌工藝，還是采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)藥品，人員都是藥品最大的潛在污染源，因此，對于人員的更衣程序，也是各國GMP關(guān)注的要點(diǎn)。下面匯總了國內外主流GMP法規的內容，見(jiàn)表2。
從上述各國GMP規范對從事無(wú)菌藥品生產(chǎn)的人員更衣規定來(lái)看，各國藥品監管機構，對于如何避免人員污染，如何科學(xué)設計更衣程序，如何驗證程序有效性，如何監控更衣程序的受控狀態(tài)，都是非常關(guān)注的。
4 無(wú)菌生產(chǎn)潔凈區更衣程序的設計要點(diǎn)
4.1 潔凈服材質(zhì)選擇和質(zhì)量評估
因為人員不能像物料和產(chǎn)品那樣進(jìn)行消毒和滅菌處理，因此，穿戴合適的潔凈服，就成為控制人員帶來(lái)污染的主要手段。對于制藥企業(yè)使用潔凈服的材質(zhì)問(wèn)題，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》（2010年修訂）要求：工作服應為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。
工作服使用的面料一般采用可重復性材料和一次性使用材料?？芍貜褪褂玫募徔椕媪嫌衫w維經(jīng)過(guò)紡紗織布而成。一次性使用的材料是通常由非織造布制成的。非織造布的加工過(guò)程是一步的，不需要紡紗織布。
二十世紀70年代以來(lái)，制造商開(kāi)始對面料表面進(jìn)行三抗處理來(lái)降低血液和各種液體的滲透?？紤]到洗滌會(huì )逐漸破壞面料表面的處理層，人們又對洗滌方式和次數加以規定以保證面料每次洗滌后的性能符合要求[6]。
在中國制藥行業(yè)，早期潔凈服大多為聚酰胺長(cháng)絲，現在國內外基本以聚酯長(cháng)絲為主。隨著(zhù)行業(yè)對潔凈服抗靜電性能要求不斷提高，高潔凈服應運而生，其要求摩擦電壓小于300V，并具有良好的耐洗性。目前，國內關(guān)于制藥行業(yè)潔凈服的質(zhì)量控制，主要依據YYT0506.1-8來(lái)控制產(chǎn)品質(zhì)量。中國標準和國外標準對照情況參照表3[7]。
4.2 更衣流程設計
目前，中國無(wú)菌制藥企業(yè)，對于A(yíng)/B級區域人員進(jìn)出通道設計方案各有不同。但是，如下基本原則還是要遵循的：
◆更衣通道的面積和空間要可以滿(mǎn)足最大限度人流同時(shí)通過(guò)，不能過(guò)于狹小。
◆個(gè)人外衣不得帶入通向B級或C級潔凈區的更衣室，需要在人員進(jìn)入通道處設置足夠寬敞、安全的更衣間并配置有儲物柜。
◆每位員工每次進(jìn)入A/B級潔凈區，應當更換無(wú)菌工作服；或每班至少更換一次，但應當用監測結果證明這種方法的可行性。這就要求無(wú)菌車(chē)間洗衣設備、整衣空間和潔凈服滅菌設備可以滿(mǎn)足最大生產(chǎn)負荷的要求。另外，如果制藥企業(yè)規定無(wú)菌潔凈服每個(gè)班次更換一次，在一個(gè)班次內可以重復使用，就需要在人員退出通道設置掛架，確保人員退出后，潔凈服以懸掛方式暫時(shí)存放，避免脫衣過(guò)程中對潔凈服外表面的污染。
◆操作期間應當經(jīng)常消毒手套，并在必要時(shí)更換口罩和手套。因為在B級區更換口罩不現實(shí)，因此，建議在更衣進(jìn)入通道的最后一個(gè)更衣間設置口罩和手套更換區域，可以采用不銹鋼臺架來(lái)代替。
◆應當按照氣鎖方式設計更衣室，使更衣的不同階段分開(kāi)，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。
◆更衣室應當有足夠的換氣次數。更衣室后段的靜態(tài)級別應當與其相應潔凈區的級別相同。對于這一條要求，一般要求無(wú)菌外衣更衣間的潔凈級別要達到B級。
◆必要時(shí)，可將進(jìn)入和離開(kāi)潔凈區的更衣間分開(kāi)設置。如果制藥企業(yè)對于無(wú)菌更衣進(jìn)出通道和離開(kāi)通道分開(kāi)，就應該考慮潔凈服的發(fā)放通道和使用后潔凈服的收回方式。在這種情況下，進(jìn)入A/B級區域的潔凈服只能使用一次，不可使用。
◆一般情況下，洗手設施只能安裝在更衣的第一階段。
◆建議更衣通道按照性別分開(kāi)設置。盡管有些企業(yè)可能進(jìn)入A/B級區的員工都是同一性別，但是鑒于外部官方檢查人員、臨時(shí)進(jìn)入的維修人員和驗證有可能有不同性別人員，還是按照性別分開(kāi)設置比較好。
基于上面的原則，建議制藥對于進(jìn)入A/B級區域的人員更衣通道按照如下流程圖設計。
4.3 人員培訓工作和考核
因為進(jìn)入無(wú)菌制藥車(chē)間A/B級區域的人員更衣程序很復雜，因此，人員更衣培訓也是確保更衣程序驗證成功的一個(gè)基礎。制藥公司應該制定具體、詳細、明確的書(shū)面更衣規程，培訓相關(guān)人員（包含無(wú)菌操作崗位人員、QA監控人員、QC取樣人員、維修人員和相關(guān)主管人員）。為了取得良好的培訓效果，制藥公司可以采取多種靈活方式進(jìn)行培訓，例如：真人演示、學(xué)員演練、放更衣錄像、集中學(xué)習等方式?？傊?，扎實(shí)有效的更衣培訓是更衣程序成功驗證的基礎。
5 無(wú)菌生產(chǎn)潔凈區更衣程序的驗證要點(diǎn)
基于上面的論述，進(jìn)入無(wú)菌制藥車(chē)間A/B級區域人員的更衣程序，是避免污染，控制風(fēng)險的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節。為了確保更衣程序的正確性和持續有效性，要對無(wú)菌車(chē)間更衣程序進(jìn)行驗證。驗證要點(diǎn)如下[8]。
5.1 人員培訓工作要求
對于需要進(jìn)入A/B級區域工作的人員，需要接受的培訓內容如下：
——無(wú)菌工藝，例如：無(wú)菌灌裝和管道連接和拆卸；
——潔凈室行為規范；
——微生物學(xué)基礎知識；
——衛生學(xué)基礎知識（清潔、消毒和滅菌概念等）
——更衣程序，包括更衣程序的全部細節；
——警戒限度和行動(dòng)限度的含義。
5.2 更衣程序驗證過(guò)程
當相關(guān)工作人員參加培訓并考核合格以后，才可以實(shí)際執行更衣程序，并由高級主管監督；更衣過(guò)程中并由環(huán)境監控人員取樣測試。為了使目視監控規范化，要制定一個(gè)目視檢查的評分表。在評分表上，應該給每種行為分別打分，并預先確定合格標準。另外，評分標準中也可以對某個(gè)環(huán)節給予額外關(guān)注，例如：要求員工必須在緩沖間環(huán)節必須得到一個(gè)最低分數，才可以算通過(guò)。然而，這個(gè)最低分應該確保更衣人員不會(huì )攜帶嚴重污染風(fēng)險進(jìn)入潔凈區。
為了完成首次人員更衣驗證工作，必須連續進(jìn)行至少3次成功的更衣程序。對于每次更衣活動(dòng)，都需要在要求監控的人體部位進(jìn)行微生物取樣并培養、測試。
取樣部位應該包括 ：頭罩前部、口罩、肩膀部位、前胸/腹部、前臂、手套、腰部。
如果認為其他部位，也對無(wú)菌操作有影響，可以考慮加入。
5.3 工作人員個(gè)人隱私
考慮到保護員工個(gè)人隱私，只對進(jìn)入無(wú)菌關(guān)鍵區域人員進(jìn)行檢查，例如：進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區域的人員。然而，建議公司和員工之前簽訂一份協(xié)議，確保既可以保護員工隱私，又可以嚴格執行人員更衣程序確認。在驗證過(guò)程中，建議測試人員由2人負責，既可以確保監控程序得到執行，也可以避免侵犯個(gè)人隱私的情況發(fā)生。
5.4 更衣程序驗證工作的延伸
通過(guò)首輪連續3次成功更衣程序驗證的員工，可以獲得授權在B級區域工作。因為這個(gè)區域不涉及培養基模擬灌裝操作的問(wèn)題，因此，允許通過(guò)無(wú)菌更衣程序確認但是沒(méi)有參加培養基模擬灌裝試驗的人員在這個(gè)區域工作，是可以接受。當一個(gè)員工要進(jìn)入A級區干預無(wú)菌灌裝線(xiàn)操作時(shí)，必須接受A級區域相關(guān)的人員確認程序。目前，國際制藥行業(yè)公認的評價(jià)方法就是培養基模擬灌裝操作。
培養基模擬灌裝操作的成功進(jìn)行，意味著(zhù)：
——在A(yíng)級區域，沒(méi)有和環(huán)境控制相關(guān)的偏差發(fā)生；
——沒(méi)有和潔凈室更衣相關(guān)的測試偏差發(fā)生；
——以目視的方式，成功監控和評價(jià)了無(wú)菌操作的行為是符合要求的。
5.5 更衣程序驗證的再驗證
根據FDA指南，人員確認至少每年進(jìn)行一次。進(jìn)入A/B級區域的人員，如果不是執行生產(chǎn)操作，而是執行維護和驗證的工作人員，可以豁免進(jìn)行更衣程序確認，例如：工程部人員和驗證人員。但是這些豁免規定應該以書(shū)面規程確定下來(lái)。這樣的豁免必須基于這樣的監控方式：一個(gè)通過(guò)驗證的人員陪伴并監控沒(méi)有接受更衣驗證的人員。這種情況也適用于外來(lái)官方檢查人員進(jìn)入無(wú)菌車(chē)間的情況。
關(guān)于人員日常監控，FDA也列出了需要關(guān)注的問(wèn)題：
——在日常人員監控數據中，發(fā)現有惡化的可疑趨勢時(shí)；
——一個(gè)員工很長(cháng)時(shí)間沒(méi)有進(jìn)入A/B級區域，再次進(jìn)入之前。
對于上述2種情況，再次確認不僅僅包括更衣驗證，還應該進(jìn)行再次培訓和考核。如果某個(gè)員工沒(méi)有通過(guò)首次驗證，或者在再驗證過(guò)程中，也沒(méi)有通過(guò)，應該采取措施進(jìn)行處理。
6 小結
綜上所述，無(wú)菌生產(chǎn)潔凈區人員更衣程序的驗證，是確保無(wú)菌藥品質(zhì)量，保證生產(chǎn)成功順利進(jìn)行的關(guān)鍵問(wèn)題。制藥企業(yè)要想成功執行此項目的驗證，必須從硬件設計、人員培訓、更衣流程設計、驗證和日常監控方面，仔細考慮和設計，才能取得成功。