在細胞毒性療法的推動(dòng)下，強效藥品市場(chǎng)銷(xiāo)量正在高速增長(cháng)。在這類(lèi)藥品中，只需要微量細胞毒劑用于生物效應，但由于會(huì )對操作人員存在潛在的危險，而且考慮到對環(huán)境的影響和公眾要求信息公開(kāi)，不適合在標準的活性藥物成分（API）工廠(chǎng)里生產(chǎn)這類(lèi)藥品。
因此，這類(lèi)藥品必須在專(zhuān)用設施中生產(chǎn)，生產(chǎn)這類(lèi)藥品的設施從設計之初就必須加強防泄漏。
當我們接到這類(lèi)藥物的制藥項目時(shí)，首先必須評估藥物分子的效力、毒性和相對危險性，以確定生產(chǎn)這種藥的環(huán)境需要達到什么程度的密封性。根據來(lái)自客戶(hù)的毒性數據和公司內部的評估結果，我們把藥物分子分為四類(lèi)（參見(jiàn)第18頁(yè)表1），其中，公司內部評估使用的是同類(lèi)已知的分子數據庫。
我們根據性能暴露控制限制來(lái)進(jìn)行分類(lèi)，它把化合物的毒性和效力聯(lián)系起來(lái)，而且這個(gè)分類(lèi)方法明確規定，必須按照程序準確地搬運這些化合物。這個(gè)系統最早是在上世紀八十年代末由一些大型制藥公司共同發(fā)起建立，以滿(mǎn)足在開(kāi)發(fā)項目的要求，這些項目正面臨在首次生產(chǎn)過(guò)程中與產(chǎn)品屬性相關(guān)的數據不足的問(wèn)題。
一種化合物只要確定了它所屬的類(lèi)別，也就決定了它的搬運程序；當拿到新的化學(xué)化合物而且又不清楚它的屬性，我們只能把它視為三類(lèi)化合物。一類(lèi)和二類(lèi)化合物不需要使用控制能力很強的制造技術(shù)，但是三類(lèi)和四類(lèi)化合物比較危險，必須使用全封閉的技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)。
表1：化合物的分類(lèi)
一類(lèi)：效力低，劑量水平較高，對健康的急、慢性的影響可逆性最小，有良好的預警性能，不影響基因，無(wú)光敏，吸收速度慢，暴露后不需醫療干預。
二類(lèi)：急、慢性毒性影響中等，對健康的急、慢性影響可逆，光敏性弱，預警性能中等，吸收速度中等，不影響基因，暴露后可能需要醫療干預。
三類(lèi)：效力較強，急、慢性毒性影響高，對健康的影響有可能不可逆，光敏性中等，預警性能差或者沒(méi)有，吸收速度快，對基因的影響不確定或者有影響，暴露后需中等到直接的醫療干預。
四類(lèi)：效力強，急、慢性毒性極大，對健康的影響不可逆，光敏性強，預警性能差或者沒(méi)有，吸收速度快，對基因的影響已知，暴露后需更高程度的醫療干預，可能會(huì )影響亞種群的敏感性。
SAFC公司在美國擁有兩個(gè)能夠制造高效的活性藥品制造工廠(chǎng)。第一座工廠(chǎng)Tetrionics設在威斯康辛州的麥迪遜，建于1989年。設在維羅納附近的第二座工廠(chǎng)規模更大，目前已開(kāi)始上線(xiàn)使用。這兩個(gè)工廠(chǎng)都能制造大量的高效化合物。此外，SAFC公司還在密蘇里州的圣路易斯建了一座工廠(chǎng)，麥迪遜工廠(chǎng)生產(chǎn)的高效小分子化合物可以在這里配制，制成生物制劑，SAFC公司在以色列耶路撒冷的工廠(chǎng)可以用發(fā)酵的辦法使這些生物制劑成為高效的活性制劑。
在麥迪遜和維羅納的工廠(chǎng)使用級聯(lián)控制來(lái)確保藥物在完全密封的環(huán)境中制造。在制造高效化合物時(shí)，級聯(lián)控制的五個(gè)安全處理級別幫助公司實(shí)行正確的工程設計和程序控制。它們分別別是：工藝隔離、密封設備、設施設計、個(gè)人防護設備、個(gè)人程序。
首先，密封的主要方式是工藝隔離。在生產(chǎn)高效的API（HPAPI）時(shí)，使用玻璃制成的封閉系統和反應器是關(guān)鍵。所有的粉末在封閉系統內轉移，如果是規模生產(chǎn)，在隔離器相連接時(shí)，需使用封閉粉末轉移器，例如DDPS粉末轉移系統和/或a / b閥門(mén)技術(shù)。另外還需更多的就地工程控制，并采用密閉設備，例如手套箱、稱(chēng)重防護罩和快速傳送口，以及排氣通風(fēng)系統和閉路清洗系統。
通過(guò)這些手段，我們可以把高效分子保存在反應器里，防止它們散逸到工廠(chǎng)的公共區域。
控制的第三級是設施的設計。在麥迪遜和維羅納的兩個(gè)工廠(chǎng)設施都設計了專(zhuān)用的項目套間。通過(guò)房間之間的氣壓差加強對粉末逸出的遏制，并對這些房間進(jìn)行不間斷的監測和驗證。所有的房間都使用氣閘和前室，只有指定的操作人員被允行進(jìn)入這些空間，在脫衣室和出口前室有噴淋頭?？諝鈫蜗蚬┙o，室內的空氣一小時(shí)更換十五到二十五次，并控制空氣的溫度和濕度。在兩個(gè)污染來(lái)源點(diǎn)和HVAC系統使用安全更換的過(guò)濾器捕獲污染物。預防性維護至關(guān)重要，這是謹慎執行變更控制的必要程序。
操作人員穿戴合適的個(gè)人防護設備，包括Saranex工作服和頭罩、使用動(dòng)力式呼吸器（PAPR）或空氣供給裝置。重要的是對不同的化學(xué)物質(zhì)選擇手套正確的類(lèi)型，使用溶劑和試劑時(shí)，如果有必要，應當穿戴化學(xué)服。在密封失敗的情況中，化學(xué)服可以為操作人員提供安全保護；如果所有的事情都是符合要求，空氣中不會(huì )有高效化合物粉末。
最后，按照非常合理的人員培訓計劃對操作人員進(jìn)行安全培訓，加上精心設計過(guò)的程序，能夠確保操作人員的安全。還需對操作人員進(jìn)行日常健康檢查，在確保操作人員安全的情況下能夠持續處理效力最強的化合物。
工程設計
如果更仔細地檢查工程設計，可以看到，隔離器是第一道安全防線(xiàn)，它使反應器中的粉末和溶液保持在反應器中。其他的一些制造商認為密封系統的安全性已經(jīng)足夠，但是我們認為，操作人員穿戴好防護服作為二次防護也很重要。
隔離器的負壓力比實(shí)驗室的大，而且隔離器使用可以安全更換的便攜式HEPA 過(guò)濾器，空氣通過(guò)過(guò)濾器吸入設施的通風(fēng)系統。為了便于引進(jìn)大型項目的設備，在清洗時(shí)，前面的隔離器可以完全打開(kāi)，因為這些設備無(wú)法通過(guò)邊上正常的抗室(antichamber)。顯然，這要在進(jìn)行兩次操作之間和凈化之后，在沒(méi)有危險的物質(zhì)存在時(shí)進(jìn)行。此外，隔離器配有烘干烤箱，用于去除的殘留揮發(fā)物，但不會(huì )將HPAPI暴露在操作環(huán)境中。這些隔離器是按照我們的規格定制的。
使用PSL公司的a/b閥門(mén)技術(shù)把粉末轉移到反應器中。這個(gè)閥門(mén)的一半連接反應器，另一半連接充電電瓶，隔離器中的電瓶是充滿(mǎn)電的；這個(gè)閥門(mén)的兩半保持連接，而且都是打開(kāi)狀態(tài)，允許在反應器的密封殼下添加材料，然后再關(guān)閉、切斷。這樣做可以確保沒(méi)有材料留在反應器或進(jìn)料器的外表面上。
移動(dòng)顆粒時(shí)，干燥工藝也十分重要。干燥散裝顆粒時(shí)的通用行業(yè)標準是使用滾筒式烘干機、錐形烘干機和托盤(pán)烘干機，但是，高效化合物的干燥必須在密封中進(jìn)行。因此，高效化合物使用Nutsche 過(guò)濾干燥機技術(shù)，使材料處于隔離狀態(tài)，在干燥后，把材料從過(guò)濾干燥機和包裝中移出，不會(huì )在環(huán)境暴露。
包裝強效粉末也存在問(wèn)題。我們把PSL閥門(mén)和產(chǎn)品的充填包結合起來(lái)使用克服了這些問(wèn)題，由于使用充填包，我們能夠在斷開(kāi)隔離器之前封閉袋子。手套箱的內部就是卸下材料的空間，從過(guò)濾干燥器移出的材料通過(guò)漏斗下降到手套箱的底部，進(jìn)入密封包裝袋。
盡管有些現成的設備可用，但經(jīng)常必須進(jìn)一步定制設備。例如，Nutsche過(guò)濾干燥器要和隔離器結合使用，因此需要這兩家公司展開(kāi)合作才能使設備達到我們的要求。在設備方面，制藥行業(yè)現在開(kāi)始確認哪些設備是制造高效化合物的必要設備，但是，在大多數情況中，仍然需要一些設備公司按我們的設計規范的要求定制設備，以滿(mǎn)足HP的生產(chǎn)需求。
我們也測試驗證密封設備和清洗方法（項目說(shuō)明規定的驗證），以確保這些設備和方法能夠順利執行。這包括使用模型化合物，例如萘普羅生鈉或乳糖的替代測試。此外，還要由第三方Safebridge Consultants公司每隔兩年進(jìn)行審計和認證；在這期間，我們會(huì )自己進(jìn)行評估。我們致力于高效化合物的制造，盡管沒(méi)有正式提出認證要求，但是，我們相信，外部組織信任我們的客戶(hù)和我們的員工，也相信SAFC是高密封制造和遵守行業(yè)標準十分重要。
更大規模的制造
在麥迪遜的設施中，生產(chǎn)重量的上限大約是五十公斤，這取決于測定的容積和粒子的比重。所有規模比較大的生產(chǎn)都是在維羅納的新設施進(jìn)行，最高可以達到400公斤。在維羅納，我們擁有一座2,000公升的Hastelloy反應器，一個(gè)2,000?4,000公升配有耐腐蝕玻璃襯里的反應器和一個(gè)4,000?8,000公升的配有耐腐蝕玻璃襯里的可檢視容器。這些設備和兩個(gè)Hastelloy Nutsche 過(guò)濾烘干機結合使用，兩個(gè)過(guò)濾烘干機的容量分別是一立方米和二立方米。
兩個(gè)設施雖然在工程控制上略有不同，但設計理念是相同的。但是數量的差別引起各種新難題。例如，把數百公斤潛在的有效固體裝入反應器的物流保障就變成新的難題。
由于生產(chǎn)重量的上限大約是五十公斤，高效粉末簡(jiǎn)單地裝入一個(gè)充填包或瓶子，然后通過(guò)一個(gè)a/b閥門(mén)把它連接到反應器。但是，這已經(jīng)是大量的繁瑣操作；要么充電瓶過(guò)于沉重，很難有把握地安全地操作，或者更實(shí)際的問(wèn)題是，必須對許多比較小的批量添加試劑。然而，有時(shí)候重復操作的次數越多，破壞密封的內在風(fēng)險就越大。因此，我們在維羅納的設施中采用了略有不同的顆粒處理工藝設計。
解決辦法是設備使被隔離的鼓進(jìn)行充填。這個(gè)設施中的隔離器看上去和其他正常的隔離器沒(méi)什么兩樣，但是它的后面有一個(gè)連接接口，可以和一個(gè)鼓相連。連接系統在開(kāi)啟鼓之前放到鼓的上面；然后再把鼓升上去，和隔離器連接。這樣，裝在鼓中的材料可以釋放到隔離器中，而不會(huì )有任何材料釋放到操作環(huán)境中。這個(gè)隔離器包含連接到破碎機的料斗，然后破碎機把粉末注入De Dietrich公司提供的蠕動(dòng)粉末處理系統。這種處理方式可以讓顆粒材料移動(dòng)很長(cháng)一段距離后安全進(jìn)入反應器。同類(lèi)系統也可以和過(guò)濾烘干機一起使用，把材料送回反應器進(jìn)行后續處理。材料傳送完成后，在進(jìn)行下一道工藝之前清洗系統驗證系統的潔凈度。
反應完成后，產(chǎn)品從反應器傳送到隔離的過(guò)濾干燥器，在那里，使用有Dover連續襯里包裝系統進(jìn)行包裝。包裝材料的底部是密封的，成品通過(guò)隔離器進(jìn)行可控充填，然后包裝袋密封，捆緊并切割，準備開(kāi)始下一個(gè)鼓的操作。這種操作保證粉末在所有時(shí)間里都是密封的。
我們不只關(guān)心生產(chǎn)領(lǐng)域的密封處理——我們在麥迪遜和維羅納的設施中的分析質(zhì)量控制（QC）實(shí)驗室也配備隔離器和/或層流稱(chēng)量罩，能夠在密封環(huán)境中對小樣本強效化合物進(jìn)行稱(chēng)量。這個(gè)工作在和實(shí)驗室的其他區域隔離的區域中進(jìn)行。
認證和驗證
在像我們這種多功能設施中，最重要的一點(diǎn)是可以向客戶(hù)保證，在這個(gè)設施中進(jìn)行的工藝都經(jīng)過(guò)了嚴格的清洗，確保在進(jìn)行加工處理時(shí)，上一批次處理的產(chǎn)品不會(huì )殘留在設施中，而影響到下一個(gè)批次的產(chǎn)品。在OP和協(xié)議中規定的內容包括設備的描述和設計、材料的構成和產(chǎn)品接觸的材料，產(chǎn)品接觸表面的面積計算，鑒定設備上難以清潔的區域、清洗程序、誰(shuí)執行什么任務(wù)，以及驗收標準。
多用途設施要能夠制造各種各樣的產(chǎn)品。在執行每個(gè)項目時(shí)，檢查設施是不是恢復原狀的同時(shí)，清洗方法的驗證程序也很關(guān)鍵。必須通過(guò)計算可容忍遺留物的極限值來(lái)確定清洗系統清洗要求的范圍；系統的清洗工藝有一系列具體說(shuō)明，檢測可容忍遺留物的極限值小于10 ppm。
有的系統和設備不能驗證清洗結果，例如產(chǎn)品接觸工藝軟管，這些系統和設備的項目/用途是專(zhuān)用的。就像所有的標準cGMP制造設施，設備一直被隔離，直到驗證它是潔凈的。
建立一個(gè)設施來(lái)制造高效化合物成本昂貴，而且運作復雜。但是，隨著(zhù)高效的API的數量日益增多，合同制造商也必須提高制造設施的容量。試運行一次高效API設施是投資非常高，特別是我們已經(jīng)安裝了大量的自動(dòng)防止故障設備，但是我們堅信，操作人員和環(huán)境的的安全才是最重要的。